IPMNの診断と治療の問題点
Problems of diagnosis and therapies for intraductal papillary
mucinous neoplasm (IPMN)
山形大学医学部 器官機能統御学講座
消化器・一般外科学分野
（第一外科）
木村理，森谷敏幸，竹下明子，野村尚，高須直樹，平井一郎，布施明
Kimura
Wataru, Moriya Toshiyuki, Takeshita A, Nomura T, Takasu N, Hirai I, Fuse A.
〒990-9585 山形市飯田西２−２−２
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Key Words: 膵嚢胞性疾患，IPMN, MCN，手術適応，縮小手術
Problems
of diagnosis and therapies for intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN)
Kimura
Wataru, Moriya Toshiyuki, Takeshita A, Nomura T, Takasu N, Hirai I, Fuse A.
The differences and similarities between mucinous cystadenoma or carcinoma (mucinous cystic neoplasm: MCN) and intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) of the pancreas have been noted as follows. The similarities include 1. both tumors originate from pancreatic duct cell, 2. massive mucin production is found in both tumors, and 3. papillary projection is a common histological characteristic. However, there are also many differences. IPMN is most frequently found in males in their 60's, and originates in the head of the pancreas. The neoplasm itself basically is of the dilated pancreatic duct type and the prognosis is generally good. In contrast, MCN frequently develops in females in their 40's. This neoplasm is usually large and round, and almost totally encapsulated by fibrous tissue, with no communication with the pancreatic duct. It most often develops in the body or tail of the pancreas. IPMN resembles the shape of a bunch of grapes and MCN resembles that of a orange. From the differences between these two neoplasm, they are classified into different categories.
With
regard to therapeutical stratergies of MCN, the tumor should be resected,
immediately when it is detected. In contrast, some patients with branch type of
IPMN can be followed without surgical procedures. Since IPMN shows good
prognosis and little tendency for infiltration, some kinds of organ-preserving
procedures would be possible for some cases with this tumor. Organ preserving
procedures are: duodenum - preserving pancreas head resection,
spleen-preserving distal pancreatectomy with conservation of the splenic artery
and vein, which should be performed with modest indication
要旨
膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）の診断と治療の問題点，すなわちその分類，ＩＰＭNと粘液性嚢胞腫瘍 （MCN）との鑑別，手術適応，縮小手術，膵内多発・残膵再発，他臓器癌の発生について述べた．きちんとした治療をすれば予後良好な疾患であるので，この疾患で患者が命を落とすことのないよう，確実な病態と診断，手術適応の把握が望まれる．
はじめに
膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）はわが国によって疾患概念が確立された最近特に注目されている膵の腫瘍性病変である．すでにその病態，診断，治療は広く取り上げられているが，臨床的に直面している未解決の問題も少なくない．
本稿ではこの疾患の診断と治療の問題点について最近の知見を述べた．
１．膵嚢胞性疾患としてのIPMN —分類と位置づけー
“嚢胞”とは臨床病理学的には「液体や半固形状の物質を含む閉鎖腔」と定義されてきたことから，膵嚢胞（pancreatic cyst）の定義としては膵管との交通がないことがその疾患概念の重要な要素とされていた．しかし，典型的な“嚢胞”とされてきたものでも，内視鏡的逆行性膵管造影（endoscopic retrograde pancreatography ; ERP）や切除標本の膵管造影などで膵管内圧を高くして造影すると交通がみられることがあること，また貯留嚢胞や膵嚢胞腺腫・腺癌などは，その発生母地が膵管と考えるのがもっとも妥当であり，したがってもともとは膵管との交通があったとの考えが成り立つことから，膵管との交通の有無は嚢胞の定義上，かならずしも重要でないと考えられるようになってきている．最近では画像診断の進歩により，膵管の嚢胞状拡張性病変が幅広くとらえられるようになったことから，膵管との交通の有無にかかわらずこれらを広く膵の嚢胞性病変（cystic lesions of the pancreas）として扱うようになってきている（１，２）．
嚢胞内腔を被覆する上皮を有するものは真性嚢胞，有しないものは仮性嚢胞とされる。腫瘍性嚢胞は真性嚢胞の範疇に入り，漿液性嚢胞腫瘍（Serous cystic neoplasm, SCN），粘液性嚢胞腫瘍（Mucinous
cystic neoplasm, MCN），膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal papillary
mucinous neoplasm of the pancreas，IPMN） 分枝型が代表的なものである．主膵管型IPMNを嚢胞の概念に含めるか否かは微妙な問題である（３，４）．
膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）は最近になって疾患概念が確立され，臨床の場で高頻度に発見されるようになった．ＩＰＭNは大橋ら（５）が１９８２年に提唱した「粘液産生膵腫瘍」を臨床病理学的見地からとらえたものであり，わが国における膵癌取扱い規約第４版（６），Armed Forces Institute of Pathology（ＡＦＩＰ）（７），World Health Organization（ＷＨＯ）（８）の膵腫瘍国際組織分類などによって１９９０年代中頃から世界的に定着してきたものである．
“膵嚢胞”の分類はこれまでさまざまになされてきた．Howard & Jordan（１９６０）（９），Strodel &
Eckhauser（１９８１）（１０），Cubilla & Fitzgerald（１９８４）（１１），Bradley（１９８５）（１２），Howard （１９８７）（１３），黒田・森岡（１９９０）（１４）の分類が代表的である．
しかし膵管の拡張性病変としてIPMNの疾患概念が確立されてきた今日，これを取り入れていない“膵嚢胞”の分類はすでに古いものとなりつつある．表１にHoward & Jordan，表２に著者の分類（Kimura 2000）（２）を示した．後者は膵管内乳頭粘液性腫瘍の概念を取り入れた実用的な分類と考えている．
２．IPMNの診断と問題点
膵の腫瘍性嚢胞の理解を明らかにするためには，膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭN）と粘液性嚢胞腫瘍 （MCN）との鑑別が重要である．ＭＣNとＩＰＭNは膵管が嚢胞状に拡張するという点，および粘液を産生するという点からは共通している（図１）．また，両者はいずれも膵管上皮由来で同一の組織像を示す．しかし，発生年齢，性，発生部位，卵巣様間質・被膜・膵管との交通・随伴性膵炎の有無などについての臨床病理学的特徴には大きな違いがある．すなわち日本膵臓学会嚢胞性膵腫瘍分類小委員会でも明らかにされたように，ＭＣNとＩＰＭNとは臨床病理学的に明らかに異なった疾患である（表３）．また，ＭＣNは診断され次第手術の適応であるが，ＩＰＭN分枝型の約６０％は切除せずに経過観察が可能であるという点からも両者は厳密に区別されるべきものである．したがってＩＰＭNの分枝型とＭＣNの線引きをどこにするか（図１）（１），およびこれらを「膵嚢胞の分類」そして「膵外分泌腫瘍の分類」のなかでどのように位置づけるかという問題を明確にしなくてはならない（図２）（１）．
このなかでMCNの定義として卵巣様間質が絶対必要条件であるということを欧米のグループがかなり強硬に主張しておりました．
一方，我々は術前に鑑別診断をつけて手術適応を決めなくてはならないという臨床実務上，IPMN とMCNの鑑別は画像上で行うのがよいのではないかと主張してきた．つまり「MCNは肉眼的に球形で嚢胞全体を被包する固有の線維性被膜を有するもの，IPMNの分枝型は拡張した膵管分枝が集合したもので全体の外郭は球形ではなく凹凸のあるもの」と，画像診断的あるいは肉眼的に定義するのがよい（９）．すなわち，画像診断学的にＭＣNは「夏みかん」（図３），ＩＰＭNは「ぶどうの房」（図４）と特徴づけられるのである．
MCNと卵巣様間質との強い関係を主張したZamboni ら（１５）も，MCNの中の１４％は卵巣様間質のないものがあること，それらは卵巣様間質のあるものより浸潤傾向の強いことを報告している．
卵巣様間質を絶対条件とすると，分類できない症例がでてきてしまう，逆に絶対条件にしないと，derived from IPMN など他のものが入ってきてしまう，などの欠点が生じるのである．
このように，形態上でMCNと考えられる病変で組織学的に卵巣様間質のない病変について，2004年１２月に国際ガイドラインのE-mail 上で私と Mayo Clinic のChari との間で議論になった．著者らは「もし卵巣様間質のあるもののみをMCNと定義するならその他のものは例えば粘液性球状腫瘍（mucinous round neoplasm MRN）などの名称をつけるべきで，IPMN
を waste bascket にすべきではない」と主張した．これが半分取り入れられ，ガイドラインの最終バージョンには「Rather than classify such lesions as MCNs, we propose the use of the
term "indetermined mucin-producing cystic neoplasm of the pancreas"」という文章が取り入れられることになった（１６）．卵巣様間質が絶対的と考えていた欧米の医師から譲歩を引き出したものと考えている．
３．手術適応と外科治療
a. 手術適応
IPMNの手術適応については，主膵管型のものは約８０％が悪性である（４）ことから，そのまま手術適応になる．
分枝型IPMNは，ぶどうの房全体を一つの病変として径を計測するのであるが，最大径３cm以上のもの，結節隆起のあるもの，そして主膵管が７mm以上のものとされている（１７）．
問題は，３cmの分枝型IPMNで結節のないものが手術適応になるかどうか，である．われわれは超音波内視鏡（endoscopic
ultrasonography ; EUS）等の検査で隆起性病変のないIPMN分枝型，典型的なぶどうの房の形をした最大型約３cm程度の症例を経験した．３例は切除され，１例は患者の状態により手術不能であった．切除例の術後の病理組織学的診断では２例は良性病変，adenomaであり，他の１例には数mmの非浸潤性の癌が存在した．非切除の症例は経過観察していたところ１年から１年半くらいで進行癌となり，最初の診断から約３年ののちに現病死した．
したがって良悪性の鑑別はつかないので，嚢胞性膵腫瘍分類小委員会で出たデータをもとに，最大径３cm以上の分枝型IPMNは原則として切除の方針がよいと考えている．
外科医は内科医の信頼を得るため，確実にこのような症例に対してきちんとした手術をし，元気に退院させるべきである．
b. 手術方法—特に縮小手術についてー
十二指腸温存膵頭切除術は最近どの施設でもあまり増えていない．反省期にはいっていると考えられる．その問題点は以下にかかげるようなものである（１８）．
１．
手術の安全性・確実性に関する技術上の問題
膵頭部の血管解剖については，これまで報告してきた（１９）．十二指腸およびVater乳頭部の温存のためには，とくに後上膵十二指腸動脈から分岐して胆管右側を通り，Vater乳頭部に向かう乳頭動脈（図４，５）が重要であることを報告した．この動脈を温存して膵頭部の膵実質をすべて切除するのは困難である．
２．膵切離面における腫瘍細胞陽性の問題
３．手術適応の問題
４．IPMN・通常型膵癌の残膵再発の問題
縮小手術を行う場合にはとくに慎重に次のことを考慮して十二指腸温存膵頭切除術の適応を決めるべきである．
１．
縮小手術を行ったことによって腫瘍が再発し，患者を失うことがあれば，それはどの位の頻度以下ならば許されると考えられるか？これは早期胃癌に対する内視鏡的粘膜切除（endoscopic mucosal resection ; EMR）後の再発がどの頻度までなら許されるかという内容などと照らし合わせながら考えるべきである（２０）．ある内科の先生は１０００例のうち２〜３例ぐらいなら，と考えている．
２．
分枝型IPMN の手術適応は以前，つまり１０年以上前より厳しくなっていると考えられる．隆起性病変のない３cm以下のものは手術適応にならず，経過観察とされている．その上でさらに縮小手術の適応と考えられる症例はどいういうものなのか，つまり縮小手術の適応はかなりせばまっていないか
という点である．
これはIPMNの手術の適応は組織学的には何をターゲットにしているのか，膵管内乳頭粘液性癌（intraductal
papillary-mucinous carcinoma ; IPMC）なのか，adenomaでもいいのか，ということにも関係する問題である．
IPMNは通常の手術をすれば確実に完治させることのできる手術である．確実に直せる膵癌あるいは膵腫瘍を確実になおしていく，このことがもっとも重要である以上，縮小手術の適応は慎重の上にも慎重でなくてはならない．とくに術後膵液瘻や局所再発は重要な問題である．
十二指腸温存膵頭切除術の今後の課題としては，ＩＰＭNの病態・診断に関する未解決の問題を明らかにしていくべきであることはいうまでもないが，さらに技術的な問題点の解決，解剖学的基礎研究の積み重ねとその術式の確立，この手術の成功例の長期の術後成績，機能温存によって受けた利点・恩恵を客観的に示していく必要がある（１８）．
c. 脾温存膵体尾部切除術
縮小手術としての脾温存膵体尾部切除術（図６）は，それほど複雑な手術ではなく，上述した縮小手術の問題点を切り抜けている点もあり，これからも縮小手術の一つとして考慮されるであろう（３，２１，２２）．
d．膵内多発・残膵再発の問題
IPMN
に関する問題点としてはさらに膵内多発の問題および残膵における通常型膵癌の発生があげられる．
ＩＰＭＴの発生した膵は通常型膵癌の発生母地としても重要であるということである（２３）．その頻度は山口ら（２４）は７６例中７例（９．２％）に異時性もしくは同時性に認めており，われわれは異時性の発生を２８例中２例，７．１％とほぼ同様の頻度に認めている（２５）．したがってＩＰＭN術後の残膵の follow up はかなり慎重になされなくてはならない．
e. 他臓器がんの合併
IPMNには他臓器の癌が合併しやすい．その頻度は約１９〜３２％と報告されており，胃癌６．２〜１３％，大腸癌３．７〜１２％などが高率である（２６−２８）．同時性の合併か，異時性の合併かに合併臓器の特徴はない．これらは手術適応や手術方法，切除後のフォローアップの方法などに大きな影響を与えるものである．術後のフォローアップについては，胃癌，大腸癌の検索のため，１〜２年に１回程度の内視鏡検査が必要であろう．
f．手術成績
山形大学消化器・一般外科におけるIPMNの術後成績を図７に示した．通常型膵癌に比較して予後のよい疾患であることがわかる．しっかりした手術適応をもち，きちんんとした手術をして，この病気で命を失うことのないように治療していきたい．
おわりに
IPMNの診断と治療の問題点について述べた．今後，この疾患に対する更なる基礎的および臨床的研究が進み，これらの問題点が解決されることを期待したい．
文献
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図の説明
図１．Cystとは何ぞや？
ＩＰＭN分枝型はＭＣNや漿液性嚢胞腫瘍と同様，膵嚢胞性疾患としてとらえられることが多いが，ＩＰＭN主膵管型は膵嚢胞性疾患に組み入れるのは抵抗がある．またＩＰＭNとＭＣNは粘液産生という共通の属性を有する．ＭＣNとＩＰＭNとは臨床病理学的に明らかに異なった疾患である．したがってＭＣNとＩＰＭN分枝型との鑑別，線引きはたいへん重要である． MCNとIPMN分枝型の区別をどこでつけたらよいかわからないことが混乱の原因となっていた．（文献１）より転載）
図２：膵嚢胞性疾患診断のフローチャート（文献２）および２１）より転載）
図３．３０歳代，女性，MCN．MRCP像（a）と卵巣様間質の組織像（b）．球形で，嚢胞全体を被包する固有の線維性被膜を有する．夏みかんに例えられる．
図４．７０歳代，女性．分枝型IPMNのＭＲＣＰ像．ぶどうの房様である．
図５．膵頭部の血管解剖のシェーマ（文献１８から改変して転載）A：膵頭部の動脈解剖，B：AIPDはほとんどの症例で膵の後面を走行する．C：Vater乳頭動脈は動脈撮影像でも確認できる（右前斜位）
GEA: gastroepiploic artery胃大網動脈
ASPD: anterior superior
pancreaticoduodenal artery前上膵十二指腸動脈
PSPD: posterior superior
pancreaticoduodenal artery後上膵十二指腸動脈
AIPD: anterior inferior
pancreaticoduodenal artery前下膵十二指腸動脈
PIPD: posterior inferior
pancreaticoduodenal artery後下膵十二指腸動脈
IPD: inferior pancreaticoduodenal artery下膵十二指腸動脈
GDA: gastroduodenal artery胃十二指腸動脈
J1: first jejunal artery第一空腸動脈
SV: Splenic vein脾静脈
IMV: inferior mesenteric vein下腸間膜動脈
SMV: superior mesenteric vein上腸間膜動脈
PV: portal vein門脈
Acc. Papilla: accessory papilla副乳頭
PD: pancreatic duct膵管（この図の場合，主膵管）
図６．脾温存膵体尾部切除術のシェーマ．脾臓とともに脾動静脈を温存するため，安全で確実な手術となる．A：脾静脈分枝を１本１本ていねいに結紮・切離する．B：脾動静脈は脾とともに温存する．
図７．IPMN術後の生存曲線（山形大学消化器・一般外科，1998-2005）
表１．膵嚢胞の分類（Howard & Jordan 1960）（文献9より転載）
表２．膵嚢胞の分類（Kimura 2000）（文献2より改変して転載）
表３．IPMNとMCNの鑑別点.（日本膵臓学会嚢胞性膵腫瘍分類小委員会診断基準案（２００３）